ABSTRACT
INTRODUÇÃO: A osteoporose, doença que aumenta da fragilidade óssea e suscetibilidade à fratura, afeta cerca de 200 milhões de pessoas no mundo. No geral, a prevalência de osteoporose em estudos brasileiros varia de 6% a 33% dependendo da população e outras variáveis avaliadas. Entre os indivíduos com osteoporose, aqueles que apresentaram fratura osteoporótica têm duas vezes o risco para nova fratura. Para evitar novas fraturas, o tratamento preconizado deve incluir estratégias medicamentosas e não medicamentosas. Entre as medicamentosas, suplementação de cálcio e colecalciferol, alendronato, risedronato, pamidronato, raloxifeno, calcitonina e estrógenos conjugados são opções disponíveis no Protocolo Clínico de Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Osteoporose do Sistema Único de Saúde (SUS). Apesar da disponibilidade de tratamentos, estima-se que 25% dos pacientes continuam a apresentar falha terapêutica aos tratamentos disponíveis. Nesse contexto, as diretrizes clínicas nacionais e internacionais de sociedade médicas, recomendam o uso de denosumabe ou teriparatida a pacientes com osteoporose grave e falha terapêutica aos medicamentos disponíveis no SUS (alendronato, pamidronato, raloxifeno e risedronato). Entretanto, há incerteza se os benefícios identificados para população em tratamento de primeira linha, principal população incluída nos estudos, são sustentados em população com osteoporose grave e falha terapêutica em vigência de tratamento; e se a escolha, por estas opções terapêuticas, pode valer a pena e ser viável economicamente para o SUS. Assim, o objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre eficácia, efetividade, segurança, bem como evidências econômicas do denosumabe e da teriparatida para o tratamento de pacientes com osteoporose grave com falha terapêutica aos medicamentos disponíveis no SUS (alendronato, pamidronato, raloxifeno e risedronato). TECNOLOGIAS: Denosumabe (Prolia®) e teriparatida (Fortéo®). PERGUNTA: Os medicamentos denosumabe e
Subject(s)
Humans , Osteoporosis/drug therapy , Alendronate/adverse effects , Teriparatide/therapeutic use , Raloxifene Hydrochloride/adverse effects , Risedronic Acid/adverse effects , Denosumab/therapeutic use , Pamidronate/adverse effects , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença osteometabólica sistêmica comum, caracterizada pela diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, resultando em fragilidade óssea, o que predispõem ao aumento do risco de fratura. Além de fraturas osteoporóticas, os pacientes podem ser acometidos de maiores complicações clínicas como dor crônica, depressão, deformidade, perda da independência e aumento da mortalidade. Os distúrbios minerais e ósseos também são importantes complicações da DRC, visto que há a deterioração progressiva da homeostase mineral, resultando em várias consequências clínicas, como fraturas, dores ósseas, deformidades esqueléticas, calcificação vascular, doença cardiovascular e morte. A prevenção destes distúrbios no metabolismo mineral e ósseo e seu manejo no início do curso da DRC são muito importantes na melhora da qualidade de vida destes pacientes. Na população em geral, a prevenção de fraturas com bifosfonatos está bem estabelecida, no entanto, bifosfonatos orais contendo nitrogênio são excretados pelos rins, limitando as opções de tratamento para osteoporose em pessoas com DRC. Neste contexto, o denosumabe pode ser uma alternativa ao tratamento de pacientes com osteoporose e DRC em estágios avançados (TFG< 30mL/min). TECNOLOGIAS: Denosumabe. PERGUNTA: O denosumabe é eficaz, efetivo, seguro e custo efetivo quando comparado ao uso de pamidronato, calcitonina, estrógenos conjugados ou placebo2 para o tratamento de pacientes com osteoporose e DRC em estágios 4 e 5 (TFG < 30mL/min)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram encontrad
Subject(s)
Humans , Osteoporosis/drug therapy , Renal Insufficiency, Chronic/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
ANTECEDENTES: En cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición, realizamos esta revisión rápida sobre el uso de Denosumab en pacientes con Tumor óseo de células gigantes (TOCG) metastásico. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Pregunta Clínica: En pacientes con tumor óseo de células gigantes metastásico ¿Cuál es la eficacia y seguridad del denosumab? Recolecciòn de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre o Bases de datos: Pubmed y Cochrane Fecha de búsqueda: Desde el inicio de los tiempos hasta la actualidad. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)29 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El panel discutió el informe de ETS elaborado por IETSI con respecto al uso de denosumab y se agregó también que si bien fue elaborado en el 2016 según el documento Memorandum Circular N° 70 IETSI ESSALUD 2020 la vigencia ha sido extendida hasta el 2021. La evidencia para llegar a sus conclusiones se basó en estudios que incluían a todos los pacientes con TOCG (dentro de ellos algunos casos fueron metastásicos); sin embargo, no se puede establecer exactamente cuántos casos de estos estudios llegar a ser metastásicos ni se ha evidenciado un análisis de subgrupos de por medio. Por otro lado, la conclusión a la que llega el reporte es no favorable con respecto al uso de denosumab en TOCG metastásico y recomienda que en casos específicos los médicos puedan considerar el uso de interferón alfa 2b. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) se han reportado entre 93 a 133 casos de cáncer de hueso y cartílago. De ellos se evidencia que entre el 1% al 9% pueden ser tumores óseos de células gigantes metastásico. Ello nos da un total de entre 01 a 05 casos anualmente. Se realizó una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes metastásico. Se encontró 08 reportes de casos, 04 guías de práctica clínica y 01 reporte de evaluación de tecnología sanitaria. Con respecto al reporte de ETS, que fue realizada por un organismo nacional se concluyó que Por todo lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico definitivo. Con respecto a las 03 GPC internacionales, mencionan al tratamiento de denosumab en TOCG irresecable o metastásico; sin embargo, no se establece una diferenciación entre el término - irresecableâ y - metastásicoâ. Por otro lado, en el caso de la GPC institucional se establece como punto de buena práctica - Pacientes con tumor óseo de células gigantes metastásico no son tributarios de uso de denosumab". Con respecto a la evidencia encontrada en los estudios primarios, se ha reportado una respuesta favorable del uso de denosumab en pacientes con TOCG metastásico a pulmón con respecto a reducción de la metástasis a nivel pulmonar, reducción de la masa pulmonar o la reducción o estabilización del tamaño y número de los nódulos pulmonar; sin embargo, como los autores comentan aún son necesarios ECA que permitan evaluar la eficacia y seguridad del medicamento en TOCG metastásico. El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, EMA y DIGEMID para su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable. Con respecto al costo, éste oscila en aproximadamente 2 mil soles por costo unitario. Finalmente, en base a la evidencia encontrada tanto a nivel internacional como a nivel nacional el panel establece que la evidencia es insuficiente para poder recomendar el uso de denosumab en TOCG metastásico a nivel institucional. Además, se resalta la necesidad de establecer grupos de investigación que permitan el seguimiento de estos casos o ingresar a estos pacientes en ensayos clínicos que nos permitan dilucidar la eficacia y seguridad de este medicamento.
Subject(s)
Humans , Giant Cell Tumor of Bone/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Cost-Benefit Analysis , Neoplasm MetastasisABSTRACT
INTRODUCIÓN: El Tumor Óseo de Células Gigantes (TOCG) es una neoplasia benigna con comportamiento agresivo y recurrente. Presenta una carga de enfermedad importante para los sistemas de salud sobre todo por su predominancia en pacientes jóvenes (20-40 años). En TOCG irresecable tiene como opción terapéutica a denosumab. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que inhibe la formación, la función y la supervivencia de osteosclastos. Su beneficio puede significar: reducir el tumor, convertir en resecable y permite realizar cirugías menos cruentas, además de tener un beneficio clínico (reducción del dolor, funcionalidad del miembro afectado). Es considerado una enfermedad rara o huérfana. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), durante los años 2013 y 2017, se han reportado 182 casos, con una edad de promedio de 33 años (rango de 13 a 85 años) y una proporción por sexo 1:1. Por este motivo, se realizó una Evaluación de Tecnologías Sanitarias para poder establecer la eficacia, seguridad y el uso de denosumab en el tratamiento de pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable a nivel institucional. METODOLOGÍA: Con respecto a la evidencia encontrada se ha incluido en nuestro análisis la Evaluación de Tecnologías del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI ESSALUD) la cual realizó una evaluación de denosumab y concluyó en la aprobación de su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes con enfermedad localmente avanzado e irresecable que sigue vigente a la fecha. Además, se analizaron las principales guías de práctica clínica a nivel internacional sobre el manejo de esta enfermedad las cuales concluyen en avalar el uso de denosumab como tratamiento para control de enfermedad en TOCG irresecable; además, la GPC institucional elaborada hace un año que utiliza metodología GRADE establece una recomendación débil a favor sobre el uso de denosumab en TOCG irresecable. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas en esta ETS se ha evidenciado que el denosumab podría ser de utilidad en el manejo de pacientes con tumor óseo de células gigantes; sin embargo, se deben monitorizar los posibles eventos adversos asociadas al medicamento en los estudios primarios como osteonecrosis mandibular, entre otros. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) PREGUNTA CLÍNICA: En pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado o irresecable ¿Cuál es la eficacia y seguridad del denosumab como tratamiento de primera línea? Términos de Búsqueda Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma y año. DISCUSIÓN Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)25 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El panel discutió lo reportado por el dictamen preliminar realizado por IETSI con respecto al uso de denosumab y se agregó también que si bien fue elaborado en el 2016 según el documento Memorandum Circular N° 70 IETSI ESSALUD 2020 la vigencia de su uso ha sido extendida en EsSalud hasta el 2021. En el tema de la GPC revisadas el panel comentó que son las principales que se utilizan para el manejo de las diferentes enfermedades oncológicas. En el caso de la GPC institucional que fue desarrollada siguiendo la normatividad nacional y con metodología GRADE se estableció una recomendación débil a favor debido a que los estudios incluidos fueron retrospectivos, series de casos y reportes de casos (Con ello se llegó a una certeza de evidencia de "Muy bajo"). Algo similar sucede cuando se analiza el nivel de evidencia en los respectivos sistemas de clasificación de las guías incluidas en la ETS. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas el panel estuvo a favor de lo expuesto y consideró importante que se haya adicionado la revisión de Yayan (2020) para el análisis ya que ésta no formó parte del análisis en la GPC institucional (La GPC fue culminada antes de la publicación de dicho artículo). Otro detalle es que como se menciona en los estudios ninguna de las revisiones sistemáticas incluidas ha encontrado ensayos clínicos aleatorizados y que la mayoría de ellos han trabajado para su análisis ya sea con ensayos clínicos fase II, estudios retrospectivos, series de casos o reportes de casos. Por otro lado, si bien en los metanalisis no se evidenció o reportó asociaciones estadísticamente significativas con respecto a los desenlaces críticos, se pudo evidenciar una asociación con aquellos desenlaces que son considerados importantes tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. Con respecto a estos desenlaces, el panel resaltó la disminución de la tasa de recurrencia a 9% comparado con estudios en donde no se recibió denosumab y estuvieron entre 20% a 40%, la disminución de la tasa de metástasis a 3% que fue inferior a la reportada en pacientes en los cuales no se utiliza este medicamento. Otros desenlaces considerados importantes por el panel y en los cuales se obtuvo resultados positivos fueron la disminución del dolor, la disminución del tamaño y forma del hueso y la tasa de respuesta a nivel patológico. A su vez, es necesario prestar mayor atención al aumento de riesgo con respecto a necrosis mandibular y otros eventos adversos evidenciados en los diferentes estudios. Finalmente, se comentó que en base a la GPC institucional existen aproximadamente 18 pacientes que están siendo tratados con denosumab. Así mismo, se está monitorizando a estos pacientes y a la fecha no se han reportado eventos adversos serios. Esta información servirá para poder incorporar evidencia institucional a la que viene siendo reportada a nivel internacional. CONCLUSIONES: 1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) se han reportado entre 93 a 133 casos de cáncer de hueso y cartílago. De ellos, en promedio se han venido reportando entre 30 a 50 casos nuevos de tumor óseo de células gigantes que a la fecha podrían llegar a 200 pacientes. Además, se reporta que aproximadamente 18 casos han cumplido con los criterios internacionales e institucionales para recibir tratamiento con denosumab. - Se ha realizado una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes irresecable en la cual se encontró 03 revisiones sistemáticas, 04 guías de práctica clínica y 01 reporte de evaluación de tecnología sanitaria. Se cuenta con una ETS que fue realizada por un organismo nacional que aprobó el uso de denosumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable con un periodo de vigencia que se ha prorrogado hasta la actualidad. Con respecto a las 04 guías de práctica clínica encontradas (NCCN, ESMO, INEN, GEIS), todas estuvieron de acuerdo en el uso de denosumab como tratamiento de control de la enfermedad en TOCG irresecable. En el caso de 03 revisiones sistemáticas incluidas en el análisis, en base a estudios retrospectivos, series de casos, reportes de casos o estudios de fase II, concluyen que el uso de denosumab podría tener utilidad en pacientes con TOCG irresecable. - El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, EMA y DIGEMID para su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes. Con respecto al costo, éste oscila en aproximadamente 2 mil soles por costo unitario. - Finalmente, en base a la evidencia encontrada tanto a nivel internacional como a nivel nacional el panel aprueba el uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable. Sin embargo, al no encontrar aún una evidencia que permita conclusiones en base a desenlaces críticos, es necesario que la decisión sea reevaluada en 01 año y que incluya la data institucional que vaya recolectándose con respecto a su uso en los pacientes tratados en INEN.
Subject(s)
Humans , Bone Neoplasms/drug therapy , Giant Cell Tumor of Bone/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Health EvaluationABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con la mejor terapia de soporte (MTS), para el tratamiento de los pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5; ERCA). El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia maligna más frecuente en los varones en el Perú. El CP resistente a la castración (CPRC) es una forma de CP avanzado que progresa tras la castración hormonal o quirúrgica. Los pacientes con CPRC tienen una alta tasa de enfermedad metastásica (CPRCm) al momento del diagnóstico, siendo las metástasis óseas las más frecuentes. En general, las metástasis óseas en los pacientes oncológicos tienen un gran impacto sobre la calidad de vida porque condiciona eventos óseos, tales como: fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Por ello, está ampliamente recomendado el uso de bifosfonatos de alta potencia (como el zoledronato) en los pacientes con CPRCm para la prevención de eventos óseos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con zoledronato de 4 mg como el único bifosfonato de alta potencia para el tratamiento de los pacientes con CPRCm. No obstante, no se recomienda el uso de zoledronato en los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), un estado de daño renal definido como la presencia de una tasa de filtrado glomerular (TFG, expresada en ml/min/1.73m2) menor a 30 (estadio 4: TFG 15 - 29; y estadio 5: TFG < 15 o paciente en diálisis). Actualmente, EsSalud no cuenta con una alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con CPRCm y contraindicación al uso de zoledronato. Así, frente al vacío terapéutico en los pacientes con CPRCm y ERCA, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que la mejor terapia de soporte (MTS). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, para el tratamiento de pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA),la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Urological Association (AUA), European Association of Urology (EAU), Cancer Care Ontario (CCO), Japanese Society of Medical Oncology (JSMO). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con la MTS, como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, en los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura identificó una GPC de NCCN, pero no se encontraron estudios primarios que hayan comparado denosumab vs. la MTS en la población de interés del presente dictamen. La GPC de la NCCN recomienda el uso de la MTS para todos los pacientes con CPRCm, mientras que brinda una recomendación en contra del uso de denosumab para la población de la pregunta PICO. Esta recomendación se basó en el estudio de Block et al., 2012, un ensayo clínico de un solo brazo que reportó que luego del uso de una dosis de denosumab de 60 mg, los pacientes con ERCA tendrían mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia e hipofosfatemia; sin embargo, dadas las limitaciones del diseño estudio, dichos resultados se deben valorar con precaución. A pesar de las limitaciones del ensayo clínico de Block et al., 2012, sus resultados coinciden con lo reportado en múltiples estudios observacionales y reportes de caso; lo cual sugiere que el perfil de seguridad de denosumab sería desfavorable en el tratamiento de pacientes con CPRCm y ERCA. Aun así, con la evidencia disponible a la fecha, no es posible determinar un beneficio neto con denosumab, en comparación con la MTS, en la población de pacientes con CPRCm y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, considerando su alto costo, mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra una incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio en comparación con la MTS en la población de la pregunta PICO. Asimismo, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con las terapias incluidas dentro de la MTS (analgesia y radioterapia paliativas), la cual está recomendada en una GPC internacional. Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA.
Subject(s)
Humans , Renal Insufficiency, Chronic/drug therapy , Prostatic Neoplasms, Castration-Resistant/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con pamidronato para el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que tienen enfermedad ósea y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5 -ERCA-). El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de las células plasmáticas que se asocia frecuentemente a enfermedad ósea (hasta en un 90 % de casos al momento del diagnóstico). La enfermedad ósea se caracteriza por un desbalance entre la reabsorción y la remodelación ósea, y se manifiesta clínicamente mediante los denominados eventos óseos que incluyen, por ejemplo, fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Asimismo, el MM está también altamente asociado a la enfermedad renal crónica (ERC, hasta un 60 % de casos la desarrollan), siendo que los estadios cuatro y cinco corresponden a la ERC avanzada (ERCA), definida como una tasa de filtrado glomerular (TFG) < 30 mL/min. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los bifosfonatos (e. g. pamidronato) para el tratamiento de los pacientes con MM y enfermedad ósea. No obstante, los bifosfonatos se excretan a través del riñón por lo que cuentan con advertencia de uso en los pacientes con insuficiencia renal. En ese sentido, a pesar de que la etiqueta de pamidronato no recomienda su uso en los pacientes que presentan insuficiencia renal grave (i. e. ERCA), las guías de práctica clínica (GPC) internacionales vienen recomendando su uso en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA, bajo ciertos parámetros que incluyen un monitoreo estricto de la función renal. Así, considerando el riesgo de daño renal con pamidronato, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que los bifosfonatos en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab comparada con pamidronato, para el tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO), International Myeloma Working Group (IMWG), American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), European Society of Blood and Marrow Transplantation (ESBMT), y European Myeloma Network (EMN). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con pamidronato, como tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tiene como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con pamidronato, en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura llevada a cabo hasta febrero del 2020 identificó dos GPC, de NCCN y de ASCO, pero no se encontró ningún ECA que haya comparado denosumab vs. pamidronato en la población de interés del presente dictamen. Las GPC incluidas en el presente dictamen preliminar recomiendan el uso de denosumab y pamidronato en los pacientes de la población de la pregunta PICO, como consenso formal entre los panelistas. Además, sugieren que denosumab sería preferible en los pacientes con deterioro renal, basados en una comparación por subgrupos no preespecificados proveniente del ECA de Raje et al. (2018), un estudio que evaluó la eficacia y seguridad de denosumab comparado con zoledronato (un bifosfonato diferente al comparador de interés) en pacientes adultos con MM y enfermedad ósea que excluyó a la población de interés del presente dictamen (pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA), por lo que dichas recomendaciones deben ser tomadas con precaución. Dado que no existe evidencia directa sobre la eficacia y seguridad comparativa de denosumab y pamidronato en la subpoblación de pacientes con ERCA, se utilizó evidencia indirecta proveniente de estudios observacionales que alertan sobre un alto riesgo de hipocalcemia severa (alrededor del 50 %) con denosumab en los pacientes con ERCA, mientras que sugieren que pamidronato contaría con un perfil de seguridad tolerable en los pacientes con ERCA. Con la evidencia científica disponible a la fecha, no ha sido posible determinar un beneficio neto con denosumab, respecto a pamidronato en la población de la pregunta PICO. Dicha evidencia también sugiere que pamidronato podría ser una alternativa válida en la población de interés del presente dictamen preliminar; siendo ampliamente recomendado en las GPC internacionales y herramientas de referencia clínica basada en la evidencia como UpToDate y DynaMed para los pacientes adultos con MM que tienen enfermedad ósea, y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, en lugar de pamidronato, considerando la gran diferencia de costos entre ambas alternativas (costo anual por paciente de S/ 20,709.00 vs. S/ 367.90), mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra incertidumbre en relación al balance riesgo-beneficio en la población de la pregunta PICO. Asimismo, pamidronato se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, cuenta con amplia experiencia de uso por parte de los especialistas de la institución. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con MM, enfermedad ósea y ERCA.
Subject(s)
Humans , Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Multiple Myeloma/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: La osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por resistencia óssea comprometida, predisposición pacientes a un mayor riesgo de fractura. La prevalência aumenta del 6% de las mujeres de edad 50 a 59 años a más del 40% de las mujeres de edad 80 años y mayores.1 Consecuencias de mantener una fractura puede ser grave e incluir un aumento riesgo de fracturas posteriores, hospitalización o institucionalización, disminución de la calidad de vida, y mortalidad prematura, con una carga relacionada com el sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la resorción ósea producida por los osteoclastos. Fue comercializado en 2010 para el tratamiento de la osteoporosis. En estos años se han identificado varios efectos adversos potencialmente graves: predisposición a infecciones, cáncer, reacciones de hipersensibilidad, transtornos autoinmunes, e incremento de la incidencia de múltiples fracturas vertebrales espontáneas al suspender el tratamiento. En este número revisamos estas novedades. TECNOLOGÍAS ALTERNATIVAS: Los agentes antirresortivos como los bifosfonatos orales son el estándar tratamiento para la osteoporosis posmenopáusica, en conjunto con medidas no farmacológicas y sobre todo el énfasis en la prevención de las caídas. Otras opciones de tratamiento incluyen un bisfosfonatos intravenoso (ácido zoledrónico), un agente formador de hueso (teriparatida) y un modulador selectivo del receptor de estrógeno (raloxifeno). MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes bases de datos bibliográficas: MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, y PubMed. Aplicaron filtros metodológicos para evaluaciones de tecnología sanitaria, estudios económicos, revisiones sistemáticas, metanálisis, y ensayos controlados aleatorios (ECA). La búsqueda también se limitó a Idioma en Inglés y humanos. Se excluyeron los resúmenes de congresos en los resultados de búsqueda. Se identificó la literatura gris (literatura que no se publica comercialmente) fue identificado mediante la búsqueda de secciones relevantes de la Lista de verificación de Grey Matters (http://www.cadth.ca/en/resources/grey-matters). Google y otros motores de búsqueda de internet fueron se utiliza para buscar en la web adicional materiales Estas búsquedas se complementaron con revisar las bibliografías de documentos clave y a través de contactos con expertos apropiados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda con última fecha 26/08/2019 en diversas bases de datos, incluidas PubMed y Embase, así como la biblioteca Cochrane, ClinicalTrials.gov y bases de datos de revisiones sistematicas Epistemonikos. La búsqueda sólo incluyó documentos escrito en ingles y espanol. RESULTADOS: Denosumab comparado con placebo para pacientes con osteoporosis. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones directas. Se evalúa el perfil de evidencia GRADE donde se evidencia el metaanálisis entre cuatro ECA 5-8 que comprendieron 2071 participantes con un rango de seguimiento de 12 a 24 meses y compararon el uso de Denosumab con bifosfonatos orales (Alendronato,Etidronato). Existe incertidumbre en el efecto de denosumab sobre el riesgo de fracturas en comparación con bifosfonatos. La certeza em la evidencia va desde BAJA A MUY BAJA considerando la presencia de imprecisión muy seria y el potencial riesgo de sesgo de publicación. Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones indirectas. No se han encontrado en la literatura comparaciones directas entre Denosumab y otros fármacos distintos. Esta recomendación de cobertura otorga más peso a la incertidumbre en la eficacia comparada con bifosfonatos, al potencial impacto presupuestario de su uso y la potencial reducción de la equidad; que a la preferencia de los pacientes respecto de la forma de administración de las drogas para osteoporosis.
Subject(s)
Humans , Female , Osteoporosis, Postmenopausal/drug therapy , Teriparatide/therapeutic use , Raloxifene Hydrochloride/therapeutic use , Diphosphonates/therapeutic use , Osteoporotic Fractures/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Zoledronic Acid/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con placebo en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). El manejo de las mujeres con osteoporosis postmenopáusica y enfermedad renal crónica (ERC) avanzada (estadios 4 y 5) es un desafío clínico a nivel internacional, ya que se dispone de información muy limitada en esta población específica. Los bifosfonatos orales, como el alendronato, generalmente no se recomiendan, y el bifosfonato intravenoso, ácido zoledrónico, está contraindicado para este grupo de pacientes. Las razones son las siguientes: 1) los bifosfonatos son eliminados por el riñón (tanto por filtración glomerular como secreción tubular proximal), 2) los bifosfonatos intravenosos se han asociado con insuficiencia renal aguda a diferencia de los bifosfonatos orales, 3) los ensayos clínicos excluyeron a los pacientes en función de puntos de corte específicos de la función renal (ya sea creatinina sérica o filtrado glomerular). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en células ováricas de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Su mecanismo de acción es la inhibición de la resorción ósea a través de su unión al ligando del receptor activador del factor nuclear kß (RANKL, por sus siglas en inglés). Esta unión impide la activación de su receptor natural, el RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos, lo que conlleva a la inhibición de la diferenciación y la activación de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con el placebo, en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de sociedades especializadas en osteoporosis. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: La evidencia disponible hasta noviembre del 2018 incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (SIOT), la American Association of Clinical Endocrinologist and American College of Endocrinology (AACE/ACE) y la Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaborada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y análisis post-hoc; un ECA de fase III (resultados finales del estudio FREEDOM) (Cummings et al., 2009); y un análisis post-hoc del estudio FREEDOM (Jamal et al., 2011), que examinó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, según los estadios de la ERC (1 a 4). Si bien los resultados finales del estudio FREEDOM no responden a la pregunta PICO de interés, estos fueron incluidos para facilitar la valoración crítica del análisis post-hoc realizado en nuestra población de interés. Con respecto a las GPC, solo la SIOT realizó una recomendación débil a favor del uso de denosumab en pacientes con osteoporosis y ERC en estadio 4, basado en evidencia muy limitada sobre el tema y en la opinión de expertos (recomendación de grado C). Por otro lado, la AACE/ACE y la SIOMMMS optaron por no formular recomendaciones sobre el uso de denosumab en nuestra población de interés. CONCLUSIONES: En la actualidad, el único estudio que aporta información en relación a la pregunta PICO planteada en el presente dictamen es un análisis post-hoc del estudio FREEDOM realizada por Jamal et al. que evaluó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. El estudio de Jamal et al., presenta un alto riesgo de sesgo de resultados debido a las múltiples limitaciones en torno a su rigor metodológico. Además, tiene la gran limitación de incluir solo 75 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. La evidencia proveniente de este análisis no demuestra que existan diferencias estadísticamente significativas en la ocurrencia de fracturas entre denosumab y el placebo en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. No se excluye que la no significancia sea consecuencia de un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias. Si bien, no se reportaron diferencias entre denosumab y el placebo en relación a los EA y los EA serios, se requieren estudios con tamaño de muestra suficiente y mayor seguimiento para concluir respecto a la seguridad de denosumab en este subgrupo de pacientes. Los hallazgos generales del estudio FREEDOM no pueden ser extrapolados a nuestra población de interés, quienes tienen otras características y comorbilidades asociadas. Además, es probable que muchas de ellas hayan sido excluidas del estudio FREEDOM al tener un mayor riesgo de fracturas. Como complemento de la seguridad de denosumab, conviene mencionar que este se ha asociado con casos de hipocalcemia severa en nuestra población de interés. Una búsqueda adicional de la evidencia realizada por el IETSI identificó un estudio retrospectivo que informó 8 casos de hipocalcemia severa en 13 (62 %) mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC avanzada. Además, se encontraron dos reportes adicionales de hipoglicemia severa, uno de los cuales requirió del ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de denosumab pues la evidencia proveniente del análisis post-hoc del estudio FREEDOM tiene serias limitaciones que no permite identificar un beneficio neto en nuestra población de interés, esto es, pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de denosumab en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5).
Subject(s)
Humans , Osteoporosis, Postmenopausal/drug therapy , Diphosphonates/adverse effects , Renal Insufficiency, Chronic/pathology , Denosumab/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente documento expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes (TOCG), en pacientes con enfermedad metastásica. En la actualidad, existe el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 063-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, en el cual se evaluó la evidencia en relación al uso de denosumab como tratamiento para tumor óseo de células gigantes (TOCG) en pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable. En dicho dictamen se definió irresecabilidad como toda enfermedad no tributaria de cirugía radical (e.g., amputación) por tamaño tumoral, localización, contraindicación quirúrgica, o decisión del paciente. Así, los desenlaces de eficacia de principal interés de dicho dictamen, y para los cuales se realizó la evaluación, fueron la calidad de vida (definida como consecuencia de lograrse la cirugía conservadora de miembro) y la respuesta objetiva (i.e., reducción del tumor). Luego de evaluar la evidencia disponible hasta ese momento, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 063-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016 se decide aprobar el uso de denosumab para dicho contexto. Por otro lado, se estima que alrededor del 5 % de los casos de TOCG agresivos y recurrentes suelen hacer metástasis hacia los pulmones, de los cuales del 1 al 3 % llegan a convertirse en tumores más agresivos. Así, surge la necesidad de evaluar el uso de denosumab en el contexto de enfermedad metastásica no tributaria a cirugía, en el cual, el principal objetivo de tratamiento es lograr un beneficio en términos de sobrevida global y calidad de vida para el paciente. Por tanto, el objetivo del presente dictamen fue evaluar la evidencia científica publicada hasta setiembre del 2017 con respecto al uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Denosumab (Prolia, Xgeva) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano, el cual se une específicamente al ligando del receptor activador para el factor nuclear kappa (RANKL, por sus siglas en inglés). El hueso está formado principalmente por dos tipos de células: los osteoblastos, los cuales se encargan de la formación y mineralización de la masa ósea y los osteoclastos, los cuales se encargar de la absorción de la masa ósea; a su vez dichos osteoclastos provienen de un proceso mediado por los osteoblastos (3) . RANKL es un mediador clave en la biología de los osteoclastos y se encuentra altamente expresado en las células estromales en el tumor óseo de células gigantes (4) . Por otro lado, las células gigantes (tipo osteoclastos) y sus precursores expresan los receptores RANK. Por lo tanto, denosumab al unirse a RANKL bloquea su unión con los receptores RANK, inhibiendo así el reclutamiento de las células gigantes de tipo osteoclasto, y finalmente evitando la destrucción del hueso (4). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico definitivo. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: A la fecha, no existen ensayos clínicos que provean de evidencia directa en relación a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Luego de realizar una búsqueda actualizada y considerar los criterios de selección de la evidencia de acorde a las características de la pregunta PICO, se observó que a la fecha no existe nueva evidencia más allá de la identificada previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 063-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, la cual se incluye en el presente dictamen a modo de evidencia indirecta. En relación a los desenlaces de eficacia de interés del presente dictamen, la evidencia indirecta incluida solo considera respuesta objetiva y tiempo hasta la progresión (considerado para fines de este dictamen como un proxy de sobrevida libre de progresión sin incluir muertes). Asimismo, también se evaluaron los eventos adversos. Sin embargo, los desenlaces de mayor relevancia para el paciente y de especial importancia en el contexto de enfermedad metastásica no tributaria de manejo quirúrgico, como son la sobrevida global y la calidad de vida, no fueron evaluados en dicha evidencia indirecta. Además, no queda claro si la respuesta objetiva observada y el tiempo hasta la progresión en una población que no encaja de manera precisa en la población de interés del presente dictamen, se traducen a un beneficio para el paciente en el contexto de enfermedad metastásica, más aún al no existir una evaluación de la calidad de vida. Así, se considera que los desenlaces de eficacia evaluados no brindan evidencia suficiente para sustentar el uso de denosumab en el contexto de enfermedad metastásica no tributaria de manejo quirúrgico. Adicionalmente, la guía de práctica clínica de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) menciona dentro de sus alternativas de tratamiento para el TOCG metastásico irresecable (no tributaria de manejo quirúrgico), el uso de interferón alfa 2b, el cual se encuentra dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. Esta alternativa de tratamiento esta gradada con la misma categoría de nivel de evidencia que denosumab, con lo cual se recomienda a los médicos valorar su posible uso para la población de interés del presente dictamen. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico.
Subject(s)
Humans , Giant Cell Tumor of Bone/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit Analysis , Neoplasm MetastasisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El tejido óseo es el sitio más común de metástasis por tumores sólidos. Si bien cualquier tipo de cáncer es capaz de producir metástasis óseas (MO), la incidencia es de hasta el 75% en tumores de mama y próstata y del 15-40% en el cáncer de pulmón. La actividad osteoclástica se ve incrementada en las MO generando destrucción local y complicaciones esqueléticas conocidas como eventos relacionados al esqueleto SREs (siglas del inglés Skeletal-Related Events). Actualmente, las metástasis óseas por tumores sólidos (MOTS) representan un problema clínico importante que ha originado la búsqueda y desarrollo de nuevos tratamientos, incluyendo, los anticuerpos monoclonales. TECNOLOGÍA: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) cuyo mecanismo de acción inhibe de la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, ocasionando una disminución de la resorción ósea. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de denosumab para el tratamiento de MOTS. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron tres revisiones sistemáticas (RS), un ECA, un análisis post-hoc de un ECA, cinco guías de práctica clínica (GPC), un consenso de expertos, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia hallada del uso de denosumab en metástasis óseas por tumores sólidos es de buena calidad metodológica. El denosumab retrasa el inicio de complicaciones esqueléticas comparado con ácido zoledrónico y el mejor tratamiento de sostén en pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama, próstata y otros tumores sólidos. Sin embargo, no se ha observado beneficio en la sobrevida, dolor óseo ni en la calidad de vida. Algunas guías de práctica clínica y políticas de cobertura encontradas, consideran al denosumab como una alternativa en la prevención de complicaciones esqueléticas en tumores de: mama, próstata, vejiga, pulmón (NSCLC) y renal. El NICE no lo recomienda en cáncer de próstata al no proporcionar suficiente beneficio para su alto costo.
INTRODUCTION: Bone tissue is the most common metastatic site for solid tumors. Although any type of cancer can cause bone metastases (BM), the incidence is up to 75% in breast and prostate tumors and 15-40% in lung cancer. Osteoclastic activity is increased in BMs resulting in local destruction and muscle-skeletal complications known as skeletal-related-events (SREs). Currently, bone metastases from solid tumors (BMSTs) represent a significant clinical problem, triggering the search and development of new treatments, including monoclonal antibodies. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody (IgG2) whose mechanism of action inhibits osteoclast formation, function and survival, causing a decrease in bone resorption. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding BMST treatment. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: Three systematic reviews (SRs), one (RCT), one post-hoc analysis of a RCT, five clinical practice guidelines (CPGs), one expert consensus, two health technology assessments and nine coverage policies were included. CONCLUSIONS: The evidence found on the use of denosumab in bone metastases from solid tumors is of good methodological quality. Denosumab delays skeletal-related-events onset compared with zoledronic acid and the best support treatment in patients with bone metastases due to breast cancer, prostate and other solid tumors. However, no benefit has been observed in survival, bone pain and quality of life. Some clinical practice guidance and coverage policies found, consider denosumab as an alternative to prevent SREs in the following tumors: breast, prostate, bladder, lung (NSCLC) and kidney. The NICE does not recommend it for prostate cancer since it does not provide enough benefit considering its high cost.
Subject(s)
Humans , Bone Neoplasms/drug therapy , Bone Neoplasms/secondary , Denosumab/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency Analysis , Health Services CoverageABSTRACT
INTRODUCCIÓN: En determinados tipos de cáncer es frecuente que se diagnostiquen metástasis a nivel óseo. La incidencia de metástasis óseas varía entre 23% y 84% dependiendo del sitio del tumor primario, siendo particularmente frecuentes en pacientes con cáncer de importante incidencia como mama, próstata o pulmón. Este tipo de metástasis genera efectos negativos relevantes en la salud del paciente y su calidad de vida dado que afecta la homeostasis ósea, resultando en un mayor riesgo de hipercalcemia, compresión de la médula espinal o de la raíz del nervio, fractura patológica e incluso produciendo dolor. Las alternativas terapéuticas incluyen el zoledronato, pamidronato, ibandronato y denosumab. En nuestro país se encuentra incluido en el FTM el pamidronato, no estando incluidos el zoledronato, ibandronato y denosumab. La empresa GLAXOSMITHKLINE Uruguay S.A. ha solicitado el ingreso del denosumab al FTM (Exp. N° 2040/2013), para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. OBJETIVOS: Asesorar sobre la inclusión de denosumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM), para la indicación de uso solicitada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en bases electrónicas de revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y guías de práctica clínica, con la finalidad de elaborar un informe de respuesta rápida. RESULTADOS: El tratamiento con denosumab retrasa el tiempo hasta el primer evento relacionado al esqueleto (ERE) y reduce el riesgo de ocurrencia de ERE comparado con zoledronato en pacientes con metástasis óseas en cáncer de mama, sin diferencias significativas respecto al tratamiento con pamidronato. Si se considera el riesgo del primer y subsecuentes ERE, denosumab reduce en forma significativa este riesgo respecto a zoledronato y pamidronato. En el mismo sentido, el denosumab logra atrasar en 3,9 meses el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo respecto a los pacientes tratados con zoledronato. Por otro lado, la evidencia no muestra diferencias significativas entre estos tratamientos considerando la morbilidad esquelética, y ninguno de éstos logra incrementar el tiempo de sobrevida de los pacientes respecto al mejor tratamiento soporte. En cáncer de próstata, denosumab resultó ser más eficaz que el zoledronato en aumentar el tiempo hasta el primer ERE con una diferencia de medianas entre tratamientos de 3,6 meses. Este resultado sigue siendo significativo si se considera el primer y subsecuentes ERE. En el mismo sentido, el denosumab retrasa el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo en 0,9 meses respecto al zoledronato. En este tipo de cáncer el pamidronato no cuenta con evidencia clínica. En metástasis óseas provenientes de otros tumores sólidos, denosumab presenta resultados que no difieren significativamente respecto a los anteriores en la comparación con zoledronato. CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS: El costo del tratamiento anual con denosumab por pacientes es de $U 234.338 (equivalente a USD 10.500). El tratamiento con zoledronato tiene un costo anual por paciente de $U 10.363 (USD 462) sin impuestos considerando el precio de venta al público. Este mismo costo anual para el tratamiento con pamidronato es de $U 4.500 (USD 200). DISCUSIÓN: Si bien el tratamiento con denosumab ha mostrado ser superior al zoledronato en los tres grupos de pacientes, estos beneficios no se traducen en una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Posiblemente, esto puede deberse a que el retardo temporal de determinados eventos medidos en los estudios clínicos y en las magnitudes indicadas, no resulta en un impacto clínico significativo para el paciente. Por otro lado, los diferentes perfiles de seguridad del zoledronato y el denosumab hacen que éste último sea más adecuado en pacientes con insuficiencia renal u en otros pacientes que por otros motivos no puedan recibir tratamiento con bifosfonatos. Como contraparte, la hipocalcemia y en menor medida la osteonecrosis mandibular puede hacer que el tratamiento con denosumab no sea tolerado. La evidencia clínica incluida en este informe debe considerarse en el contexto de la cobertura de fármacos que actualmente dispone nuestro sistema de salud. En este sentido, la alternativa terapéutica disponible en el FTM es el pamidronato, el cual presenta evidencia clínica únicamente en metástasis ósea de cáncer de mama. En este grupo de pacientes, la evidencia indirecta muestra que el denosumab presenta beneficios incrementales limitados respecto al pamidronato. En los restantes grupos de pacientes, la evidencia directa compara denosumab respecto al zoledronato, siendo éste último un fármaco no incluido en el FTM. En cuanto a los beneficios del tratamiento con denosumab y su costo, la evaluación del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) deja en claro que este tratamiento puede ser incluido en el Sistema de Salud del Reino Unido únicamente bajo una reducción del precio del medicamento. Esto parece tener relación con la información de costos para nuestro país, donde el tratamiento con denosumab es entre 20 y 50 veces más costoso que el tratamiento con zoledronato y pamidronato. Vinculado a lo anterior, la falta de resultados favorables respecto a una mejora de la calidad de vida de los pacientes tratados con denosumab, parece estar mostrando un escenario de baja probabilidad de que este fármaco pueda ser considerado como una alternativa costo-efectiva para nuestro país respecto al tratamiento con bifosfonatos y en particular respecto al pamidronato. Incluso, en los pacientes que no es adecuado el tratamiento con bifosfonatos y que por lo tanto reciben tratamiento soporte, el denosumab para ser menos costo-efectivo. CONCLUSIONES: Si bien el tratamiento con denosumab ha demostrado ser superior al zoledronato para los tres grupos de pacientes (cáncer de mama, próstata y otros tipos de tumores sólidos), éste último fármaco no está incluido en el FTM. Por otro lado, el beneficio adicional limitado que produce el tratamiento con denosumab respecto al pamidronato en pacientes con cáncer de mama y el incremento del costo del tratamiento en 50 veces, no parece indicar que esta estrategia pueda ser costo-efectiva para nuestro país sin una reducción significativa del precio del medicamento. Por lo tanto, se recomienda evaluar la inclusión de otros bifosfonatos (principalmente zoledronato e ibandronato) al FTM para esta indicación de uso, previo a considerar la inclusión del denosumab. Por otro lado, no se recomienda realizar una evaluación costo-efectividad de la inclusión de denosumab en esta indicación de uso, hasta que no surja nueva evidencia clínica o información económica que favorezca una reducción en la relación costo-beneficio incremental.(AU)
Subject(s)
Humans , Bone Neoplasms/secondary , Denosumab/therapeutic use , Diphosphonates/therapeutic use , Health Evaluation/economics , Technology Assessment, BiomedicalABSTRACT
INTRODUCCIÓN: La osteoporosis (OP) es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura, lo que implica un aumento en el riesgo de fracturas. Se estima que existen alrededor de 200 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial y que ocurren 1,5 millones de fracturas anuales por esta causa. Respecto al tratamiento, se recomienda indicar suplementos de calcio y vitamina D, así como fármacos antirresortivos como bifosfonatos, terapia de reemplazo hormonal y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. Otros medicamentos disponibles son los análogos de la hormona paratiroidea y el ranelato de estroncio; el denosumab constituye una nueva opción terapéutica. TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANK ligando (RANKL), el cual es esencial para la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Ha sido aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Se administra en forma subcutánea, en dosis de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del denosumab en comparación con bifosfonatos para disminuir el riesgo de fracturas por osteoporosis post menopáusica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta análisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontraron estudios comparativos entre denosumab y bifosfonatos que evalúen como resultado primario la disminución del riesgo de fracturas. Se incluyeron cinco meta- análisis, un ECA que compara denosumab con placebo, dos GCP y cuatro Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias. El único meta-análisis directo fue publicado en el 2012 y comparó denosumab con alendronato; el mismo incluyó cuatro ECAs con 1.942 mujeres post menopáusicas. Tres de estos cuatro ECAs evaluaron disminución del riesgo de fracturas como objetivo secundario, no encontrándose diferencias significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC 95%, 0,84-2,40). Cuatro meta-análisis indirectos analizaron diferentes drogas para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Uno de ellos, publicado en el 2013, incluyó 34 estudios, y mostró superioridad del denosumab comparado con alendronato y con risedronato en la disminución del riesgo de nuevas fracturas vertebrales con un RR: 0,58 (IC 95%, 0,42- 0,79) y RR: 0,53 (IC 95%, 0,38- 0,73) respectivamente; no encontrándose diferencias significativas con el ácido zoledrónico, ni con etidronato. Con respecto a las fracturas no vertebrales y de cadera no se encontraron diferencias significativas entre denosumab y cada uno de los bifosfonatos mencionados. Otro estudio publicado en el mismo año, incluyó 31.393 mujeres post-menopáusicas y evaluó la aparición de nuevas fracturas vertebrales. Se observó un riesgo mayor en los pacientes tratados con alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC 95%: 1,17-2,27), así como en los tratados con risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC 95%: 1,29-2,63). En 2012, un meta análisis que incluyó 139.647 pacientes (86% mujeres) no encontró diferencias entre denosumab y bisfosfonatos en la disminución del riesgo de fracturas de ningún tipo, por osteoporosis post menopáusica. En 2011, un meta análisis que incluyó 59.209 mujeres post menopáusicas, mostró superioridad del denosumab con respecto al alendronato y risedronato en la prevención de fracturas vertebrales con un OR: (0,63, IC 95%, 0,38- 0,97) y OR: 0,53(IC 95%, 0,32- 0,82), respectivamente; no hallándose diferencias al compararlo con etidronato, ibandronato y ácido zoledrónico; tampoco se obtuvieron diferencias en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera con respecto a los bifosfonatos analizados. Un ECA que incluyó 7.868 pacientes seguidos por tres años, comparó denosumab con placebo, observándose una disminución significativa en el riesgo de fracturas vertebrales (OR: 0,32; IC95%, 0,26-0,41), de cadera (OR: 0,60; IC95%, 0,37-0,97) y no vertebrales (OR: 0,80IC95%: 0,67-0,95) en el grupo tratado con denosumab. Las GPC de la Asociación Médica de Columbia del 2011 consideran que no hay información suficiente para evaluar su superioridad con respecto a alendronato. Una GPC del 2010 de la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda el denosumab como una de las drogas de primera línea de tratamiento. Diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias recomiendan la utilización de denosumab en mujeres post menopáusicas con un riesgo aumentado de fracturas que no pueden cumplir con el tratamiento con bifosfonatos orales, tienen contraindicación, o intolerancia a los mismos. Respecto de las políticas de cobertura, tres financiadores de E.E. U.U, cubren denosumab en pacientes con osteoporosis post menopáusica con falla, contraindicación o intolerancia a bifosfonatos. No se encontraron Evaluaciones Económicas de denosumab en Argentina; el precio actual de una jeringa pre-llenada es de $2163,10. (Pesos Argentinos, Mayo 2013). CONCLUSIONES: No existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridad del denosumab respecto a los bifosfonatos, en el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Su indicación estaría limitada a los casos con alto riesgo de fractura, (según criterios específicos) e intolerancia, contraindicación o falla al tratamiento con bifosfonatos.(AU)
INTRODUCTION: Osteoporosis (OP) is a disease characterized by a decrease in bone mass and impairment of the bone micro-architecture resulting in an increased fracture risk. It is estimated that there are approximately 200 million people affected by this disease worldwide and there are approximately 1.5 million fractures due to this cause. As regards treatment, it is recommended to indicate calcium and vitamin D supplements as well as anti-resorptive drugs such as bisphosphonates, hormone replacement therapy and selective estrogen-receptor modulators. Other available drugs include the parathyroid hormone analogs and the strontium ranelate; denosumab becomes a new therapeutic choice. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody that binds with good affinity and specificity to the RANK ligand (RANKL), which is essential for osteoclast formation, activation and survival. It has been approved by the FDA, EMA and ANMAT for the treatment of osteoporosis in post-menopausal women at high risk of fractures. It is administered subcutaneously at 60 mg doses every 6 months. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect for denosumab versus bisphosphonates in decreasing the risk of fractures due to post- menopausal osteoporosis. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews, meta-analyses, controlled randomized clinical trials (RCTs), health technology assessments and economic evaluations, clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies from other health systems. RESULTS: No studies comparing denosumab and bisphosphonates which assessed the decrease in fracture risk as primary outcome have been found. Five meta-analyses, one RCT comparing denosumab versus placebo, two CPG and four Health Technology Assessments were found. The only direct meta-analysis found was published in 2012 and compared denosumab with alendronate; it included four RCTs with 1,942 post- menopausal women. Three out of these four RCTs assessed the decrease in fracture risks as secondary objective; no significant differences have been found between both drugs (OR: 1.42; 95% CI 0.84 -2.40). Four indirect meta-analyses analyzed different drugs for the treatment of post-menopausal osteoporosis. One of them, published in 2013, included 34 studies and showed superiority of denosumab compared with alendronate and with risedronate in decreasing the risk of new vertebral fractures with a RR: 0.58 (95% CI, 0.42- 0.79) and RR: 0.53 (95% CI, 0.38- 0.73) respectively; no significant differences were found versus zoledronic acid or etidronate. As regards non-vertebral and hip fractures, no significant differences have been found between denosumab and each of the above mentioned bisphosphonates. Another study published in the same year included 31,393 post-menopausal women and assessed the appearance of new vertebral fractures. A higher risk was observed in patients treated with alendronate versus denosumab (OR: 1.6 95% CI: 1.17- 2.27), as well as in those treated with risedronate versus denosumab (OR: 1.84 95% CI: 1.29- 2.63). In 2012, one meta-analysis that included 139,647 patients (86% women) did not find differences between denosumab and bisphosphonates in decreasing the fracture risk of any kind, due to post-menopausal osteoporosis. In 2011, one meta-analysis including 59,209 post-menopausal women, showed the superiority of denosumab over alendronate and risedronate in preventing vertebra l fractures with an OR: (0.63, 95% CI, 0.38- 0.97) and OR: 0.53(95% CI, 0.32- 0.82), respectively; no differences have been found when comparing it with etidronate, ibandronate and zoledronic acid. There were not differences in reducing the risk of non vertebral and hip fractures when compared with the analyzed bisphosphonates either. One RCT including 7,868 patients who were followed up for three years, compared denosumab with placebo and showed a significant decrease in the risk of vertebral (OR: 0.32; 95% CI, 0.26-0.41), hip (OR: 0.60; 95% CI, 0.37-0.97), and non-vertebral fractures (OR: 0,80 95% CI: 0.67-0.95) in the denosumab-treated group. The 2011 Columbia Medical Association's CPG considered there is not enough information to assess its superiority over alendronate. A 2010 American Endocrinology Society's CPG recommends denosumab as one of the first-line treatment drugs. Different health technology assessment agencies recommend the use of denosumab in post-menopausal women at increased risk of fractures who cannot follow oral bisphosphonate treatment; they have contraindications or intolerance to them. As regards coverage policies, three U.S. health sponsors cover denosumab in patients with post-menopausal osteoporosis with failure, contraindication or intolerance to bisphosphonates. No Economic Evaluation has been found in Argentina. The current cost of a pre-filled syringe is $2,163.10. (Argentine pesos, May 2013). CONCLUSIONS: There is not enough comparative evidence to indicate the superiority of denosumab over bisphosphonates in the treatment of post-menopausal osteoporosis. Its indication would be limited to those cases at high risk of fracture (according to specific criteria) and intolerance, contraindication or failure to bisphosphonate treatment.(AU)
INTRODUÇÃO: A osteoporose (OP) é uma doença caracterizada por uma diminuição da massa óssea e deterioração de sua micro arquitetura, o que implica um aumento no risco de fraturas. Estima-se que existem em torno de 200 milhões de pessoas afetadas por essa doença a nível mundial e ocorrem 1,5 milhões de fraturas anuais por essa causa. Em relação ao tratamento, recomenda-se indicar suplementos de cálcio e vitamina D, assim como fármacos anti-reabsortivos como bifosfonatos, terapia de substituição hormonal e moduladores seletivos dos receptores estrogênicos. Outros medicamentos disponíveis são os análogos do hormônio paratireóideo e o ranelato de estrôncio, o denosumab constitui uma nova opção terapêutica. TECNOLOGIA: O denosumab é um anticorpo monoclonal humano que se une com grande afinidade e especificidade ao RANK ligante (RANKL), o qual é essencial para a formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos. Foi aprovado por FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fraturas. Se administra em forma subcutânea, em dose de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados as políticas de cobertura do denosumab comparado com bifosfonatos para diminuir o risco de fraturas por osteoporose pós-menopáusica. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Não se encontraram estudos comparativos entre denosumab e bifosfonatos que avaliem como resultado primário a diminuição do risco de fraturas. Incluíram-se cinco meta-análise, um ECA que compara denosumab com placebo, duas GPC e quatro avaliações de tecnologias em saúde. A única meta-análise direta foi publicada em 2012 e comparou denosumab com alendronato; a mesma incluiu quatro ECAs com 1.942 mulheres pós-menopáusicas. Três desses ECAs avaliaram diminuição do risco de fraturas como objetivo secundário, não encontrando- se diferenças significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC95% 0,84 a 2,40). Quatro meta-análises indiretas analisaram diferentes drogas para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Uma delas, publicada em 2013, incluiu 34 estudos e mostrou superioridade do denosumab comparado com alendronato e com risedronato na redução do risco de novas fraturas vertebrais com um RR: 0,58 (IC95% 0,42 a 0,79) e RR: 0,53 (IC95% 0,38 a 0,73) respectivamente; não se encontrando diferenças significativas com o ácido zoledrônico, nem com etidronato. Em relação às fraturas não vertebrais e de quadril não se encontraram diferenças significativas entre denosumab e cada um dos bifosfonatos mencionados. Outro estudo publicado no mesmo ano, inlcuiu 31.393 mulheres pós-menopáusicas e avaliou a aparição de novas fraturas vertebrais. Observou-se um risco maior nas pacientes tratadas com alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC95% 1,17 a 2,27), assim como não tratados com risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC95% 1,29 a 2,63). Em 2012, uma meta-análise que incluiu 139.647 pacientes (86% mulheres) não encontrou diferenças entre o denosumab e bifosfonatos na diminuição do risco de fraturas de nenhum tipo, por osteoporose pós-menopáusica. Em 2011, uma meta-análise que incluiu 59.209 mulheres pós-menopáusicas, mostrou superioridade do denosumab em relação ao alendronato e risendronato na prevenção de fraturas vertebrais com um OR 0,63 (IC95% 0,38 a 0,97) e OR 0,53 (IC95% 0,32 a 0,82), respectivamente; não encontrando diferenças ao compará-lo com etidronato, ibandronato e ácido zolendrôncio; tampouco se obtiveram diferenças na redução do risco de fraturas não vertebrais e de quadril em relação aos bifosfonatos analisados. Um ECA que incluiu 7.868 pacientes, seguidos por três anos, comparou denosumab com placebo, observando uma diminuição significativa no risco de fraturas vertebrais (OR 0,32; IC95% 0,26 a 0,41), de quadril (OR 0,60; IC 95% 0,37 a 0,97) e não vertebrais (OR 0,80; IC95% 0,67 a 0,95) no grupo tratado com denosumab. Os GPC da Associação Médica de Columbia de 2011 consideram que não há informação suficiente para avaliar a superioridade do denosumab em relação ao alendronato. Um GPC de 2010 da Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda o denosumab como uma das drogas de primeira linha de tratamento. Diferente agências de avaliação de tecnologias em saúde recomendam a utilização de denosumab em mulheres pós-menopáusicas com um risco aumentado de fraturas que não podem cumprir com o tratamento com bifosfonatos orais, têm contra-indicação ou intolerância aos mesmos. Em relação às políticas de cobertura, três financiadores de EE.UU. cobrem denosumab em pacientes com osteoporose pós-menopáusica com falha, contrapindicação ou intolerância a bifosfonatos. Não se encontraram avaliações econômicas de denosumab na Argentina; o preço atual de uma seringa pré-cheia é de $ 2.163,10 (pesos argentinos, maio/2013). CONCLUSÕES: Não existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridade do denosumab em relação aos bifosfonatos no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Sua indicação estaria limitada aos casos com alto risco de fartura (segundo critérios específicos) e intolerância, contra-indicações ou falha ao tratamento com bifosfonatos.(AU)